Ничто человеческое...

После расшифровки геномов человека и многих животных стало реальной оценка близости их родственных связей. Одним из отличительных признаков человека по сравнению с животными является развитая речь, или язык. Ген «языка» был открыт не так давно. Все началось с того, что в 1995 г. нейробиолог Фара Варга описала большую британскую семью, у членов которой в течение трех поколений наблюдались явные нарушения речи и понимания языка. Они, в частности, не могли разделить слова на составляющие их звуки и, главное, нарушали порядок слов в предложении, что для английского просто немыслимо. Хромосомный анализ, проведенный в этой семье, выявил изменения в длинном плече 7-й хромосомы. Выяснилось, что ген в этом месте уже хорошо известен ученым, и он отвечает за синтез белка-регулятора (транскрипционного фактора) FOXP-2, который активирует определенный ген-мишень.
У членов описанной выше семьи была обнаружена мутация в белке FOXP: один из остатков аргинина был заменен остатком гистидина. Вскоре при обследовании детей из разных семей был выявлен 5-летний мальчик с такими же нарушениями речи. Оказалось, что у него часть 5-й хромосомы «перескочила» (транслоцировалась) на конец 7-й, при этом также была нарушена работа гена FOXP.
Белок FOXP чрезвычайно древний и эволюционно консервативный. Сравнение геномов мыши и человека показало, что ген FОХP входит в 5% наиболее стабильных и консервативных среди 1880 общих для обоих организмов генов. Сванте Паабо и его коллеги из Института эволюционной антропологии им. М.Планка (Лейпциг, Германия) показали, что на эволюционном «расстоянии» от мыши до приматов за 70 млн лет в нем произошла всего одна мутация, а за последние 5 млн лет, на пути от общих предков шимпанзе и человека до человека, две. При этом обе последние мутации произошли примерно 200 тыс. лет назад и как раз в том участке гена, который, как считается, контролирует развитие артикуляционного аппарата человека (мышц языка и гортани), отвечающего за произношение различных звуков.

Почти 20 лет назад Николас Тот из Калифорнийского университета в Беркли, анализируя древнейшие каменные орудия, найденные в Африке и Испании, пришел к выводу, что у наших предков доминирование левого полушария (и, соответственно, праворукости) нарастало постепенно. Естественно, что тогда он даже предположить не мог, что лежит в основе этого процесса. И вот в 2001 г. Набил Аффара из Кембриджского университета нашел ген асимметрии мозга, который так же, как и FOXP, уже был известен генетикам. Это ген белка протокадгерина РСDН, необходимого для нормального развития нейронов и стволовых клеток мозга. У человекообразных обезьян этот ген локализуется на женской половой хромосоме Х, а у человека одна из копий гена «перескочила» и на мужскую хромосому Y. Транслокация гена произошла примерно 6 млн лет назад, т.е. после разделения линий, ведущих к нынешним шимпанзе и человеку.

У предков человека произошла еще одна важная мутация в гене тяжелой цепи миозина Муо Н. Ханс Стедман из Пенсильванского университета в Филадельфии (США) показал, что из этого гена, расположенного на коротком плече 17-й хромосомы, примерно 2,5 млн лет назад выпали несколько букв генетического кода (произошла делеция). В результате синтез белка стал преждевременно обрываться, и наши предки оказались перед лицом голодной смерти: поскольку белок Муо Н присутствует исключительно в жевательных мышцах, они больше не могли «перетирать» грубую растительную пищу, как это до сих пор делают гориллы и шимпанзе. Предкам человека пришлось срочно переключаться на более мягкую и легче усваиваемую пищу или, по крайней мере, научиться специально готовить растительную пищу. Так, видимо, произошел переход к использованию орудий труда. Для этого особенно большого мозга не требуется, но рука с развитой кистью просто необходима.
У перехода на более калорийную и легко усвояемую пищу были и другие революционные последствия. Челюстной аппарат наших предков стал облегчаться. Уменьшение массы челюстей привело к перераспределению костных ресурсов черепа, в результате чего его свод резко поднялся, лобные кости продвинулись далеко вперед, а лицевой скелет ушел вертикально вниз. Подъем свода черепа увеличил объем, в котором стал развиваться мозг, а выдвижение лба вперед дало пространство для значительного увеличения лобных долей его больших полушарий.

Депрессия – одно из нервных расстройств, которое без лечения может привести к летальному исходу (страдающие депрессией люди иногда кончают жизнь самоубийством). Давно известно, что депрессия вызывается дефицитом одного из важнейших нейромедиаторов – серотонина (его называют также «веществом хорошего настроения», или гормоном счастья).
Проведя генетические исследования жителей далекой и относительно изолированной от мира Новой Зеландии, К.Авшалом и К.Холден из лондонского Кингс-колледжа показали, что депрессия может вызываться мутацией в гене переносчика серотонина.
Таким образом, дефицит действия нейромедиатора может быть вызван как недостаточным его синтезом, так и дефектами его доставки к цели.

А.Худ из Университета штата Мичиган (США) описал различные варианты гена триптофан-гидроксилазы Tph у мышей. Этот фермент присоединяет гидроксильную группу –ОН к аминокислоте триптофану, в результате чего получается серотонин. Вариабельность гена Трh приводит к тому, что гормон счастья у разных мышей синтезируется с разной скоростью.
Но одно дело – мыши, а совсем другое – люди. К.Марк из Университета Дьюка (США) провела долговременные наблюдения за 87 пожилыми пациентами, страдающими выраженной депрессией. Генетический анализ показал наличие мутантного гена Трh у девяти из них. В контрольной группе из 219 человек такая форма гена оказалась только у троих, но и у этих троих отмечались признаки слабо выраженной депрессии, беспокойство и тревога.

Изучение генома шимпанзе показало: он отличается от генома человека не более чем на 2%. Но суть различий между шимпанзе и человеком не сводится к различиям в геномах: важно, как гены работают. В крови и в клетках печени практически нет разницы в работе (экспрессии) генов обоих геномов, зато гены в лобных долях больших полушарий мозга у нас работают в пять раз интенсивнее, чем у шимпанзе. Не удивительно, что наш мозг, масса которого составляет не более 2% от массы тела, потребляет до четверти энергоресурсов организма, а лишение мозга свежей артериальной крови всего лишь на 1 мин приводит к коме или даже смерти.

Различия в генах шимпанзе и человека возникли за счет мутаций. Это, например, мутация в гене АSРМ, который кодирует белок нитей веретена деления, которые растаскивают хромосомы к клеточным полюсам в ходе деления. Обратная мутация, т.е. возврат к исходной последовательности оснований в ДНК, проявляется в виде микроцефалии: мозг ребенка оказывается в два раза меньше нормального.

Апоптоз – запрограммированная смерть клеток – необходим для нормального развития организма. Его регуляция осуществляется несколькими белками, в частности бета-катенином, который тормозит апоптоз. В норме в нейробластах формирующегося головного мозга мышей бета-катенин активируется под действием белка Wnt. Отключение гена Wnt приводит к рождению мышат-«циклопов» с одним глазом во лбу. Ученые Гарвардского университета решили создать суперактивньй бета-катенин, отрезав от него первые 90 аминокислот. Полученный бета-катенин больше не нуждался в Wnt, поэтому его активность резко возросла. Такая молекулярная операция привела к нарушению апоптоза в нервных клетках, в результате чего мышата рождались с головой в два раза больше нормы и огромным мозгом, поверхность которого была испещрена бороздами и извилинами, совсем как у человека.

Нобелевскую премию 2004 г. в области медицины и физиологии присудили за открытие рецепторов на поверхности обонятельных нейронов в слизистой оболочке носа, сделанное в начале 1990-х гг. Сравнение геномов грызунов и человека показало, что у крыс и мышей число генов данных рецепторов превышает 2 тыс., т.е. более чем вдвое больше, чем у человека. Но зато у нас, как и у больших обезьян Старого Света, есть гены трех опсинов – белков цветного зрения, которые активны в колбочках сетчатки нашего глаза. Упомянутый выше С.Паабо доказал, что утеря обонятельных генов в эволюции человека совпала с обретением цветного зрения. Это произошло за счет того, что белковые продукты генов изменяли свою функцию, при этом три гена опсинов цветного зрения возникли из двух «старых» путем дупликации одного из них.

Одорантные рецепторы и организация обонятельной системы

История человека непосредственно связана с эволюцией его генома. Быстрое продвижение первобытных фермеров из Малой Азии через юг Европы на ее север было связано с их молочной толерантностью, т.е. способностью усваивать молочный сахар лактозу. Усвоение лактозы связано с активностью фермента лактазы. Ген лактазы у человека активен в раннем детстве, но затем его экспрессия затухает. У предков же фермеров произошла мутация, в результате которой активность гена лактазы сохраняется и во взрослом состоянии. Это позволяет взрослым людям использовать в рационе своего питания молоко и молочные продукты, чего не могут позволить себе, например, жители Индии.
Однако не все ученые согласны с тем, что Европа заселялась только выходцами из Анатолии, по-скольку этому противоречили исторические и лингвистические данные. Часть Скандинавии, например, заселялась носителями германской ветви языков, однако на юго-востоке Европы и в части Прибалтики люди говорят на угро-финских языках. Их языковые родственники живут на просторах Южного Урала по рекам Каме и Волге. Ученые Хельсинкского и Калифорнийского университетов провели анализ гена лактазы у 1611 представителей 37 различных популяций на четырех континентах. Наибольшая вариабельность гена обнаружена у его самых древних носителей, а именно: удмуртов, мокша и эрзя, живущих между Уралом и Волгой. Анализ показал, что мутация гена лактазы, приведшая к развитию лактозной толерантности у взрослых, произошла примерно 6,6–4,8 тыс. лет назад.