Один из основоположников термохимии. Значительно раньше X. П. Ю. Ю. Томсена и П. Э. М. Бертло выдвинул (1840 г.) положение, согласно которому величины тепловых эффектов реакции могут служить мерой химического сродства. Открыл (1840 г.) основной закон термохимии - закон постоянства количества тепла, по которому тепловой эффект реакции зависит только от начального и конечного состояний реагирующих веществ, а не от количества стадий процесса (закон Гесса). Доказал (1842 г.), что при смешении нейтральных солевых растворов тепловой эффект отсутствует (правило термонейтральности).

Установил, что при нейтрализации грамм-эквивалента любой сильной кислоты сильным основанием всегда выделяется одинаковое количество тепла (13,5 ккал). Открыл и определил (1830-1834 гг.) состав четырех новых минералов - вертита, уваровита, гидроборацита и фольбортита. Предложил (1833 г.) способ получения теллура из теллурида серебра - минерала, который был им впервые изучен. Изучал (1832 г.) окислы кобальта. Установил катализирующее и адсорбционное свойства мелкораздробленной платины. Одним из первых изучал состав кавказских нефтей. Открыл сахарную кислоту. Написал учебник "Основания чистой химии" (1831 г.), выдержавший семь изданий.

В его честь теллурид серебра назван гесситом.